中国胰岛素科研领跑全球基因工程

中国产业研究报告网讯：

    959年3月，邹承鲁等科技工作者拆合天然牛胰岛素获得成功。 

    2012-2016年中国胰岛素市场行情态势与投资前景预测研究报告

    牛胰岛素是人类第一个测定了分子空间结构的蛋白质，后来还发现它和人的胰岛素极为接近。这个生命大分子由51个氨基酸组成：21个氨基酸组成A肽链，30个氨基酸组成B肽链，然后由这两条多肽链再组成胰岛素。当中国人试图完全人工合成胰岛素时，第一步要做的工作就是提取一些天然胰岛素，把它先拆开为两条多肽链，然后再合在一起，看还能不能重新组合为和原来一模一样的胰岛素。换一个表达就是：胰岛素在拆开以后，它的结构已经不存在了，也就是被“杀死了”，但是它的结构信息是否存在于它的低级结构---多肽链之中？如果存在，就有可能恢复它原有的结构使它“复活”。结果中国人获得了成功，开启了生命复活的秘密。 

    这项成果的巨大科学价值，我们可以从以下比较中得知： 

    1961年，美国科学家安芬森（C．B．Anfinsen）发表了一项类似的、相对简单得多的成果---氧化被还原的核糖核酸酶肽链复活，他因此而获得了1972年的诺贝尔化学奖。 

    1953年美国的维格纳奥德（V. du. Vigneand）把8个氨基酸分子串成了一个8肽环合成了催产素。他因此获得了1955年的诺贝尔化学奖。 

    1963年美国的布鲁斯•梅里菲尔德（R.Bruce Merrifield）设计了一种肽的合成途径并定名为“固相合法”。他因此获得了1984年的诺贝尔化学奖。 

    1955年英国生物化学家桑格（Frederick Sanger，1918-）研究确定了牛胰岛素的化学结构。桑格因对牛胰岛素分子结构的研究而获得1958年的诺贝尔化学奖。 

    牛胰岛素成了人类第一个掌握了分子结构的蛋白质。当时英国的《自然》杂志预言：“合成胰岛素将是十分遥远的事情”。 

    历史的车轮运行到了1958年的中国，中国正在掀起一场极为壮丽辉煌的工业革命和农业生态革命，其规模之宏大、推进速度之惊人实属人类历史之仅见。这就是后来倍受争议的“大跃进”运动。

    2012-2016年中国胰岛素市场深度调研与投资战略研究报告 

    1958年夏天,还没有正式挂牌成立的“中国科学院（上海）生物化学研究所”（简称生化所）召开项目讨论会，在大跃进的氛围中都生怕提出的项目落后保守，这时不知谁忽然冒了一句“合成一个蛋白质”，一语石破天惊。这是一个前所未有的世界尖端课题，还未正式成立的生化所有没有这个基础？还不到10岁的新中国有没有这个能力？这恐怕是其它年代连想都不敢想的事。 

    在旧中国，和生物化学发生联系的是一种叫做“谷氨酸钠”的东西，这个名字大家很生疏，它的外号叫“味精”。1908年日本人池田菊苗在海带里提出了一种叫“味の素”的调味剂，这东西传到中国很快在上海、武汉等风靡开来。 

    1922年，一位名叫吴蕴初的中国年轻人买来了一瓶“味の素”，通过化验，确定成分是“谷氨酸钠”；经过一年多的努力，他也从小麦面粉中提出了这种东西，命名为“味之素”（注意，他们都是“提出”而不是“合成”）。后来这个年轻人就发了财，成了“民族资本家”。 

    1931年9.18事变后，爱国学生掀起了一场抵制日货的运动，广大市民纷纷响应，爱国主妇们还提出了“宁愿白水煮，不买味の素”的口号。这可乐坏了吴蕴初，先是自己的“味之素”供不应求，然后整船地进口日本的散装“味の素”，然后打上“味之素”的包装销售，其运营模式和七十五以后的CRH号高铁如出一辙。这也不犯法，反正直到1942年之前民国政府又没有对日宣战，中日还保持着友好贸易。不管怎么说民族资本家吴蕴初先生还是变着法子为日本帝国主义在中国筹了一笔不小的军费。可见，在买办卖国的氛围下，怎么“民族”的人都难免做些卖国的勾当。 

    这就是中华民国与生物化学的仅有联系。 
    
    新中国成立以后生物化学从无到有取得了快速的进步，除了能够合成一些氨基酸，到1958年前已经可以合成8肽了。也就是说比1953年维格纳奥德合成了催产素仅落后5年，当时世界最先进的是13肽。 

    生化所“合成蛋白质”的设想和药物所“彻底消灭血吸虫”一样，同属于大跃进中众多“放大卫星”中的一个，当时世界上唯一确定了分子结构的蛋白质只有牛胰岛素一个，合成蛋白质就只能是合成牛胰岛素。 

    这个项目得到了周恩来总理和聂荣臻副总理的支持，遂被列为《全国1959年科研计划（草案）》，成为国家重点研究项目之一,1959年又获得了“国家重大机密工程”代号：“601”---就像人造地球卫星研究的代号是“581”，意为“1958年的第一项重点任务”一样，“601”的意思是“1960年第一项重点研究项目”。 

    1959年1月“人工合成胰岛素”工程正式启动。 

    合成工作的第一步就是确定合成的方法与方向。牛胰岛素是由21肽（由21个氨基酸组成的肽链）的A链和30肽（由30个氨基酸组成的肽链）的B链组成,两条链之间，由两对硫原子组成两对链间2硫键，A链中还有自己的一对链内2硫键。一个牛胰岛素分子，共含有原子777个，分子量为5700 

    是分别合成A、B链呢？还是使用其它途径合成胰岛素？要想回答这个问题必须对天然胰岛素进行拆、合研究：首先把天然胰岛素拆开为A、B链，看能不能拆开？拆开后能不能复合？假如能，就说明胰岛素的空间结构信息包含在它的一级结构A、B链中，拆开后信息不会丢失，就可以走分别合成A、B链的路。反之，就只能走别的路。 

    这项工作由生化所的邹承鲁负责。在经过多次失败后终于将胰岛素拆开为稳定的A、B链，1959年3月19日，又将天然A、B链复合成功，复合物表现出了0．7%～1%的生物活性。随后又使活性提高到5--10% 。 

    这是一项杰出的成就，为全合成找到了正确的方向,证明了天然蛋白质的空间结构信息包含在一级结构之中。 

    同时，10%的活力恢复还包含了更深一层的意义：由于肽链能以不同比例组合，巯基间形成二硫键的可能性是数不胜数的，在理论上应该说是无穷的。因此10%的产率大大超过了巯基间随机配对可能得到的产率。这暗示着在杂乱的肽链混合物中，组成天然胰岛素的A、B链，可以互相识别，“自觉”地结合为天然胰岛素，即：胰岛素的天然结构是其所有可能结构中最稳定的一个。 

    1959年底，研究小组进一步复合得到了工作完成的标志性结果--和天然胰岛素结晶一致的复活胰岛素结晶。出于保密的要求，中国科学院没有批准发表阶段性成果。 

    1959年A、B链的拆开由Bailey于1959年在美国《生化杂志》（J.B.C.）上最先发表；重合成由加拿大科学家Dixon和Wardlaw于1960年在《自然》（Nature）杂志上最先发表成果：“氧化被还原的肽链得到1—2%的胰岛素” 

    后来，没有把诺贝尔奖授予加拿大人，最显见的理由可能就是没有获得结晶体。 

    在加拿大人的成果发表后，中国决定发表结果,第一篇论文发表在1961年10月《中国科学》复刊的第一期上。 

    但是，在中国发表成果稍早的时候，美国科学家安芬森（C．B．Anfinsen）1961年发表了一项类似的成果---氧化被还原的核糖核酸酶肽链复性、结晶。用尿素变性天然核酸酶A，并能复性，来证明“蛋白质一级结构决定高级结构”这个概念。就工作难度而言安芬森的工作相对于胰岛素的拆、合要简单得多，因为核酸酶A只有一条肽链，只需将核酸酶A还原就是解构，再氧化就是复性,中间不存在不仅难度极大而且同样具有始创意义的拆、合。 

    简单倒是简单了，但存在着一个致命的缺陷，就是无法证明变性使蛋白质完全变成了一级结构，就是说他的解构可能是不彻底的，不能象拆开胰岛素为两条独立的肽链那样令人信服。 

    打一个比方说：安芬森的工作是打死了10条蚯蚓，试图让它们复活，得到了10%的复活结果。这里就有两种可能，一种情况是10条蚯蚓都死了，每条复活了1%，一共得到了10%的复活率；还有一种情况是可能只死了9条，另外的那一条根本就没有死，照样可以获得10%的复活率；在这种情况下已死的9条没有复活，没死的那1条不需要复活，也就是说安芬森的复活成果是不成立的。安芬森对此无法提供严密的证明，只能靠推测。而中国的工作则是杀死了1头牛，并且把它大卸八块，然后又把它复活了。 

    作为一个严肃的科学家，安芬森也承认自己成果的缺陷。 

    但是，安芬森却因这此独立获得了1972年的诺贝尔化学奖。 

    客观地看，把这个奖同时授予安芬森和中国应该才是合理的，因为中国的复性成果彻底坐实了安芬森的推测成分，毫无漏洞地证明了“蛋白质一级结构决定高级结构”这个命题。 

    就成果发表次序而论，安芬森确实比中国早了一点。正因为他早，我们才说他应该和中国共享这个奖；如果中国发表的早，就不存在安芬森的问题。 

    退一步讲，假如仅考虑发表的先后，应该获得这项奖的也不应该是安芬森，而是应该由早于安芬森发表胰岛素拆合成果，但没有完成结晶的两个加拿大人和进一步完成了结晶的中国共同获得。 

    在加拿大、美国和中国三者中，中国是唯一完整、严密地证明“蛋白质一级结构决定高级结构”这个命题的。而且成果中还包含了“胰岛素的天然结构是其所有可能结构中最稳定的一个”假说的初步验证，这个命题对以后研究蛋白质的高级结构具有十分重大的意义。